Zavedení
Ve farmaceutickém smyslu se čistý prostor vztahuje na místnost, která splňuje aseptické specifikace GMP. Vzhledem k přísným požadavkům na modernizaci výrobních technologií na výrobní prostředí je laboratorní čistý prostor také známý jako „strážce špičkové výroby“.
1. Co je to čistý prostor
Čistá místnost, známá také jako bezprašná místnost, se obvykle používá jako součást profesionální průmyslové výroby nebo vědeckého výzkumu, včetně výroby léčiv, integrovaných obvodů, CRT, LCD, OLED a mikro LED displejů atd.
Čistý prostor je navržen tak, aby udržoval extrémně nízké hladiny částic, jako je prach, organismy ve vzduchu nebo odpařené částice. Konkrétně se v čistém prostoru nachází kontrolovaná úroveň kontaminace, která je určena počtem částic na metr krychlový při dané velikosti částic.
Čistý prostor se může také vztahovat na jakýkoli daný uzavřený prostor, ve kterém jsou zavedena opatření ke snížení kontaminace částicemi a kontrole dalších parametrů prostředí, jako je teplota, vlhkost a tlak. Ve farmaceutickém smyslu je čistý prostor místnost, která splňuje požadavky specifikací GMP definovaných v aseptických specifikacích GMP. Jedná se o kombinaci inženýrského návrhu, výroby, povrchové úpravy a provozní kontroly (strategie řízení) potřebnou k přeměně běžné místnosti na čistý prostor. Čisté prostory se používají v mnoha průmyslových odvětvích, kdekoli mohou mít malé částice nepříznivý vliv na výrobní proces.
Čisté prostory se liší velikostí a složitostí a široce se používají v odvětvích, jako je výroba polovodičů, farmaceutický průmysl, biotechnologie, zdravotnické prostředky a biologické vědy, stejně jako v kritických procesech výroby běžných v leteckém průmyslu, optice, armádě a na ministerstvu energetiky.
2. Vývoj čistých prostor
Moderní čisté prostory vynalezl americký fyzik Willis Whitfield. Whitfield, jako zaměstnanec Sandia National Laboratories, navrhl původní návrh čistých prostor v roce 1966. Před Whitfieldovým vynálezem se rané systémy čistých prostor často potýkaly s problémy s částicemi a nepředvídatelným prouděním vzduchu.
Whitfield navrhl čistou místnost s konstantním a přísně filtrovaným prouděním vzduchu, aby prostor zůstal čistý. Většinu výrobních závodů integrovaných obvodů v Silicon Valley postavily tři společnosti: MicroAire, PureAire a Key Plastics. Vyráběly laminární jednotky, rukavicové boxy, čisté místnosti a vzduchové sprchy, stejně jako chemikálie a pracovní stoly pro „mokrý proces“ konstrukce integrovaných obvodů. Tyto tři společnosti byly také průkopníky v používání teflonu pro vzduchové pistole, chemická čerpadla, pračky, vodní pistole a další zařízení nezbytná pro výrobu integrovaných obvodů. William (Bill) C. McElroy Jr. působil pro tyto tři společnosti jako technický manažer, vedoucí kreslicí místnosti, QA/QC a konstruktér a jeho návrhy přidaly k tehdejší technologii 45 originálních patentů.
3. Principy proudění vzduchu v čistých prostorách
Čisté prostory regulují částice ve vzduchu pomocí HEPA nebo ULPA filtrů s využitím laminárního (jednosměrného proudění) nebo turbulentního (turbulentní, nejednosměrné proudění) principu proudění vzduchu.
Laminární nebo jednosměrné systémy proudění vzduchu směrují filtrovaný vzduch v konstantním proudu dolů nebo horizontálně k filtrům umístěným na stěně poblíž podlahy čistého prostoru nebo recirkulují přes vyvýšené perforované podlahové panely.
Laminární systémy proudění vzduchu se obvykle používají v 80 % stropu čistých prostor k udržení konstantního vzduchu. Pro konstrukci filtrů a digestoří s laminárním prouděním vzduchu, které zabraňují vnikání přebytečných částic do vzduchu, se používá nerezová ocel nebo jiné materiály, které netvoří úlomky. Turbulentní neboli nesměrné proudění vzduchu využívá laminární digestoře a filtry s nespecifickou rychlostí k udržení vzduchu v čistých prostorách v neustálém pohybu, i když ne ve stejném směru.
Drsný vzduch se snaží zachytit částice, které se mohou nacházet ve vzduchu, a vytlačit je k podlaze, kde vstupují do filtru a opouštějí prostředí čisté místnosti. Některá místa také přidávají vektorové čisté místnosti: vzduch je přiváděn v horních rozích místnosti, používají se vějířové HEPA filtry a lze použít i běžné HEPA filtry s vějířovými výstupy vzduchu. Vývody zpětného vzduchu jsou umístěny ve spodní části druhé strany. Poměr výšky k délce místnosti je obvykle mezi 0,5 a 1. Tento typ čisté místnosti může také dosáhnout čistoty třídy 5 (třída 100).
Čisté prostory vyžadují hodně vzduchu a obvykle mají kontrolovanou teplotu a vlhkost. Aby se snížily náklady na změnu okolní teploty nebo vlhkosti, recirkuluje se přibližně 80 % vzduchu (pokud to vlastnosti produktu dovolují) a recirkulovaný vzduch se nejprve filtruje, aby se odstranily částice kontaminující látkou, a zároveň se před průchodem čistou místností udržuje vhodná teplota a vlhkost.
Částice ve vzduchu (kontaminanty) buď volně plynou. Většina částic ve vzduchu se pomalu usazuje a rychlost usazování závisí na jejich velikosti. Dobře navržený systém úpravy vzduchu by měl dodávat čerstvý a recirkulovaný filtrovaný čistý vzduch do čisté místnosti a zároveň odvádět částice z čisté místnosti. V závislosti na provozu je vzduch odebíraný z místnosti obvykle recirkulován systémem úpravy vzduchu, kde filtry odstraňují částice.
Pokud proces, suroviny nebo produkty obsahují velké množství vlhkosti, škodlivých par nebo plynů, nelze tento vzduch recirkulovat zpět do místnosti. Tento vzduch je obvykle odsáván do atmosféry a poté je do systému čistých prostor nasáván 100% čerstvý vzduch, který je před vstupem do čistých prostor upraven.
Množství vzduchu vstupujícího do čistých prostor je přísně kontrolováno a také množství odsávaného vzduchu je přísně kontrolováno. Většina čistých prostor je přetlaková, čehož se dosahuje vstupem do čistých prostor s vyšším přívodem vzduchu, než je vzduch odsávaný z čistých prostor. Vyšší tlak může způsobit únik vzduchu zpod dveří nebo skrz nevyhnutelné drobné praskliny či mezery v jakýchkoli čistých prostorách. Klíčem k dobrému návrhu čistých prostor je správné umístění přívodu a odvodu vzduchu.
Při plánování čistého prostoru by mělo být prioritou umístění přívodní a odvodní (zpětné) mřížky. Vstupní (stropní) a odvodní mřížka (v nižší úrovni) by měly být umístěny na opačných stranách čistého prostoru. Pokud je třeba chránit obsluhu před produktem, měl by být proud vzduchu od ní směrován. Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a EU mají velmi přísné směrnice a limity pro mikrobiální kontaminaci a lze také použít plenum mezi vzduchotechnikou a filtrační jednotkou ventilátoru a lepivé rohože. Pro sterilní místnosti, které vyžadují vzduch třídy A, je proudění vzduchu shora dolů a je jednosměrné nebo laminární, což zajišťuje, že vzduch není kontaminován před kontaktem s produktem.
4. Kontaminace čisté místnosti
Největší hrozbou pro kontaminaci čistých prostor jsou samotní uživatelé. V lékařském a farmaceutickém průmyslu je kontrola mikroorganismů velmi důležitá, zejména mikroorganismů, které se mohou uvolňovat z kůže a usazovat se v proudu vzduchu. Studium mikrobiální flóry čistých prostor má velký význam pro mikrobiology a pracovníky kontroly kvality, aby mohli vyhodnotit měnící se trendy, a to zejména pro screening kmenů rezistentních na léky a výzkum metod čištění a dezinfekce. Typická flóra čistých prostor se vyskytuje hlavně v lidské kůži a v menším množství se zde vyskytují i mikroorganismy z jiných zdrojů, například z prostředí a vody. Mezi běžné bakteriální rody patří Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium a Bacillus a mezi plísňové rody patří Aspergillus a Penicillium.
Existují tři hlavní aspekty pro udržení čistoty v čistých prostorách.
(1). Vnitřní povrch čisté místnosti a její vnitřní vybavení
Principem je, že výběr materiálu je důležitý, a denní čištění a dezinfekce jsou ještě důležitější. Aby bylo možné splnit požadavky GMP a dosáhnout specifikací čistoty, měly by být všechny povrchy čistých prostor hladké a vzduchotěsné a neprodukovat vlastní znečištění, tj. bez prachu a nečistot, odolné proti korozi, snadno čistitelné, jinak by poskytovaly místo pro množení mikrobů, a povrch by měl být pevný a odolný, nesmí praskat, lámat se ani se promáčknout. Existuje široká škála materiálů, ze kterých si můžete vybrat, včetně drahých obkladů dagad, skla atd. Nejlepší a nejkrásnější volbou je sklo. Pravidelné čištění a dezinfekce by měly být prováděny v souladu s požadavky čistých prostor na všech úrovních. Frekvence může být po každé operaci, několikrát denně, každý den, každé dva dny, jednou týdně atd. Doporučuje se čistit a dezinfikovat operační stůl po každé operaci, podlahu každý den, stěny každý týden a prostor každý měsíc v souladu s úrovní čistých prostor a stanovenými normami a specifikacemi a měly by být vedeny záznamy.
(2). Regulace vzduchu v čisté místnosti
Obecně je nutné zvolit vhodný design čistého prostoru, provádět pravidelnou údržbu a denní monitorování. Zvláštní pozornost je třeba věnovat monitorování plovoucích bakterií ve farmaceutických čistých prostorách. Plovoucí bakterie v prostoru jsou extrahovány vzorkovačem plovoucích bakterií, který odsává určitý objem vzduchu z prostoru. Proud vzduchu prochází kontaktní miskou naplněnou specifickým kultivačním médiem. Kontaktní miska zachytí mikroorganismy a poté se miska umístí do inkubátoru, kde se spočítá počet kolonií a vypočítá počet mikroorganismů v prostoru. Mikroorganismy v laminární vrstvě je také třeba detekovat pomocí odpovídajícího vzorkovače plovoucích bakterií v laminární vrstvě. Princip fungování je podobný jako u vzorkování v prostoru, s tím rozdílem, že místo odběru vzorků musí být umístěno v laminární vrstvě. Pokud je ve sterilní místnosti potřeba stlačený vzduch, je nutné provést také mikrobiální testování stlačeného vzduchu. Pomocí odpovídajícího detektoru stlačeného vzduchu je nutné upravit tlak stlačeného vzduchu na vhodný rozsah, aby se zabránilo zničení mikroorganismů a kultivačního média.
(3). Požadavky na personál v čistých prostorách
Personál pracující v čistých prostorách musí absolvovat pravidelné školení v teorii kontroly kontaminace. Do čistých prostor vstupují a vystupují přes vzduchové uzávěry, vzduchové sprchy a/nebo šatny a musí nosit speciálně navržené oblečení, které zakrývá pokožku a přirozeně se vyskytující kontaminanty na těle. V závislosti na klasifikaci nebo funkci čistých prostor může oblečení personálu vyžadovat pouze jednoduchou ochranu, jako jsou laboratorní pláště a kapuce, nebo může být zcela zakryté a neodhalovat žádnou kůži. Oděvy do čistých prostor se používají k zabránění uvolňování částic a/nebo mikroorganismů z těla nositele a kontaminaci prostředí.
Samotné oblečení do čistých prostor nesmí uvolňovat částice ani vlákna, aby se zabránilo kontaminaci prostředí. Tento typ kontaminace personálu může snížit výkonnost výrobků v polovodičovém a farmaceutickém průmyslu a může vést například ke křížové infekci mezi zdravotnickým personálem a pacienty ve zdravotnictví. Ochranné pomůcky do čistých prostor zahrnují ochranné oděvy, boty, obuv, zástěry, návleky na vousy, kulaté klobouky, masky, pracovní oděvy/laboratorní pláště, pláště, rukavice a návleky na prsty, rukávy a návleky na boty a holínky. Typ používaného oblečení do čistých prostor by měl odpovídat kategorii čistých prostor a výrobků. Čisté prostory s nízkou úrovní ochrany mohou vyžadovat speciální obuv s naprosto hladkými podrážkami, které nebudou stát na prachu ani nečistotách. Z bezpečnostních důvodů však podrážky bot nesmí představovat nebezpečí uklouznutí. Pro vstup do čistých prostor je obvykle vyžadováno oblečení do čistých prostor. Pro čisté prostory třídy 10 000 lze použít jednoduché laboratorní pláště, pokrývky hlavy a návleky na boty. Pro čisté prostory třídy 100 jsou vyžadovány celotělové zábaly, ochranné oděvy na zip, ochranné brýle, masky, rukavice a návleky na boty. Kromě toho by měl být počet osob v čisté místnosti kontrolován, v průměru 4 až 6 m²/osobu, a provoz by měl být šetrný, bez velkých a rychlých pohybů.
5. Běžně používané dezinfekční metody pro čisté prostory
(1). UV dezinfekce
(2). Dezinfekce ozonem
(3). Dezinfekční prostředky pro plynovou sterilizaci zahrnují formaldehyd, epoxyethan, směsi kyseliny peroxyoctové, kyseliny karbolové a kyseliny mléčné atd.
(4) Dezinfekční prostředky
Mezi běžné dezinfekční prostředky patří isopropylalkohol (75 %), ethanol (75 %), glutaraldehyd, chlorhexidin atd. Tradiční metodou dezinfekce sterilních prostor v čínských farmaceutických továrnách je fumigace formaldehydem. Zahraniční farmaceutické továrny se domnívají, že formaldehyd má určité škodlivé účinky na lidské tělo. V současné době se obecně používá postřik glutaraldehydem. Dezinfekční prostředek používaný ve sterilních prostorách musí být sterilizován a filtrován přes filtrační membránu s okny o velikosti 0,22 μm v biologicky bezpečné skříni.
6. Klasifikace čistých prostor
Čisté prostory se klasifikují podle počtu a velikosti částic povolených na objem vzduchu. Velká čísla, jako například „třída 100“ nebo „třída 1000“, odkazují na normu FED-STD-209E, která udává počet částic o velikosti 0,5 μm nebo větších povolených na krychlovou stopu vzduchu. Norma také umožňuje interpolaci; například pro čisté prostory třídy 2000 je udržována norma SNOLAB. Diskrétní počítače částic ve vzduchu s rozptylem světla se používají k určení koncentrace částic ve vzduchu o stejné nebo větší velikosti než je specifikovaná velikost na určeném místě odběru vzorků.
Desetinná hodnota odkazuje na normu ISO 14644-1, která specifikuje desítinný logaritmus počtu částic o velikosti 0,1 μm nebo větších povolených na metr krychlový vzduchu. Například čistá místnost třídy ISO 5 má maximálně 105 částic/m3. Normy FS 209E i ISO 14644-1 předpokládají, že mezi velikostí částic a koncentrací částic existuje logaritmický vztah. Nulová koncentrace částic proto neexistuje. Některé třídy nevyžadují testování určitých velikostí částic, protože koncentrace je příliš nízká nebo příliš vysoká, aby byla praktická, ale takové slepé vzorky by neměly být považovány za nulové. Vzhledem k tomu, že 1 m3 je přibližně 35 krychlových stop, jsou si tyto dvě normy zhruba ekvivalentní při měření částic o velikosti 0,5 μm. Běžný vnitřní vzduch je přibližně třídy 1 000 000 neboli ISO 9.
Normy ISO 14644-1 a ISO 14698 jsou nevládní normy vyvinuté Mezinárodní organizací pro normalizaci (ISO). První z nich se vztahuje na čisté prostory obecně; druhá na čisté prostory, kde může být problémem biokontaminace.
Mezi současné regulační agentury patří: ISO, USP 800, americká federální norma 209E (dřívější norma, stále v platnosti). Zákon o kvalitě a bezpečnosti léčiv (DQSA) byl zaveden v listopadu 2013 s cílem řešit úmrtí a závažné nežádoucí účinky spojené s přípravou léčiv. Federální zákon o potravinách, léčivech a kosmetice (FD&C Act) stanoví specifické pokyny a zásady pro humánní lékové přípravky. Norma 503A je pod dohledem autorizovaných pracovníků (lékárníků/lékařů) státních nebo federálních autorizovaných agentur. Norma 503B se týká outsourcingu zařízení a vyžaduje přímý dohled licencovaného lékárníka a nemusí se jednat o licencovanou lékárnu. Zařízení získávají licence prostřednictvím Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).
Pokyny EU pro správnou výrobní praxi (GMP) jsou přísnější než jiné pokyny a vyžadují čisté prostory pro dosažení počtu částic za provozu (během výroby) a v klidu (když neprobíhá žádná výroba, ale vzduchotechnická jednotka v místnosti je zapnutá).
8. Otázky od laboratorních nováčků
(1). Jak se vstupuje do čistých prostor a jak se z nich vystupuje? Lidé a zboží vstupují a vystupují různými vchody a východy. Lidé vstupují a vystupují přes vzduchové uzávěry (některé mají vzduchové sprchy) nebo bez nich a nosí ochranné prostředky, jako jsou kukly, masky, rukavice, boty a ochranný oděv. To má minimalizovat a blokovat částice vnášené lidmi vstupujícími do čistých prostor. Zboží vstupuje a vystupuje z čistých prostor nákladovým kanálem.
(2). Je na návrhu čistých prostor něco zvláštního? Výběr stavebních materiálů pro čisté prostory by neměl generovat žádné částice, proto se obecně upřednostňuje epoxidový nebo polyuretanový podlahový nátěr. Používají se leštěné nerezové nebo práškově lakované sendvičové příčkové panely a stropní panely z měkké oceli. Pravoúhlým rohům se zabrání zakřivenými povrchy. Všechny spoje od rohu k podlaze a od rohu ke stropu musí být utěsněny epoxidovým tmelem, aby se zabránilo usazování nebo tvorbě částic ve spojích. Zařízení v čistých prostorách je navrženo tak, aby generovalo minimální kontaminaci vzduchu. Používejte pouze speciálně vyrobené mopy a kbelíky. Nábytek v čistých prostorách by měl být také navržen tak, aby generoval minimum částic a aby se snadno čistil.
(3). Jak vybrat správný dezinfekční prostředek? Nejprve by měla být provedena analýza prostředí, aby se pomocí monitorování prostředí potvrdil typ kontaminovaných mikroorganismů. Dalším krokem je určení, který dezinfekční prostředek dokáže zabít známý počet mikroorganismů. Před provedením testu letality kontaktní doby (metoda ředění ve zkumavce nebo metoda povrchového materiálu) nebo testu AOAC je třeba stávající dezinfekční prostředky vyhodnotit a potvrdit jejich vhodnost. Pro hubení mikroorganismů v čisté místnosti obecně existují dva typy mechanismů rotace dezinfekčních prostředků: 1. Rotace jednoho dezinfekčního prostředku a jednoho sporicidu, 2. Rotace dvou dezinfekčních prostředků a jednoho sporicidu. Po určení dezinfekčního systému lze provést test baktericidní účinnosti, který poskytne základ pro výběr dezinfekčních prostředků. Po dokončení testu baktericidní účinnosti je nutný terénní studijní test. To je důležitý prostředek k prokázání, zda jsou standardní operační postupy čištění a dezinfekce a test baktericidní účinnosti dezinfekčního prostředku účinné. Postupem času se mohou objevit dříve nezjištěné mikroorganismy a mohou se také změnit výrobní procesy, personál atd., proto je třeba pravidelně kontrolovat standardní operační postupy čištění a dezinfekce, aby se potvrdilo, zda jsou stále použitelné v současném prostředí.
(4). Čisté chodby, nebo špinavé chodby? Prášky, jako jsou tablety nebo kapsle, jsou čisté chodby, zatímco sterilní léky, tekuté léky atd. jsou špinavé chodby. Farmaceutické výrobky s nízkým obsahem vlhkosti, jako jsou tablety nebo kapsle, jsou obecně suché a prašné, takže existuje větší možnost významného rizika křížové kontaminace. Pokud je tlakový rozdíl mezi čistou oblastí a chodbou kladný, prášek unikne z místnosti do chodby a poté bude s největší pravděpodobností přenesen do další čisté místnosti. Naštěstí většina suchých přípravků snadno nepodporuje růst mikrobů, takže tablety a prášky se zpravidla vyrábějí v zařízeních s čistými chodbami, protože mikroorganismy plující v chodbě nemohou najít prostředí, ve kterém by se jim mohlo dařit. To znamená, že místnost má vůči chodbě negativní tlak. U sterilních (zpracovaných), aseptických nebo nízkobiozatížených a tekutých farmaceutických výrobků mikroorganismy obvykle nacházejí podpůrné kultury, ve kterých se jim může dařit, nebo v případě sterilně zpracovaných výrobků může být jediný mikroorganismus katastrofální. Proto jsou tato zařízení často navržena se špinavými chodbami, protože záměrem je udržet potenciální mikroorganismy mimo čistou místnost.
Čas zveřejnění: 20. února 2025